Metabolismo glucidico: biochimica e fisiologia

Siccome termini come “glicolisi”, “gluconeogenesi” o “glicogenosintesi” sono centrali per comprendere le dinamiche della composizione corporea è bene dedicare un approfondimento al metabolismo glucidico. Se volete approfondire ulteriormente le dinamiche relative al metabolismo degli zuccheri e l’insulino-resistenza vi rimando alla Lezione 14 del webinar.

Come sempre cerchiamo di dare un taglio scientifico ma comprensibile in modo che rimangano i concetti chiave. Iniziamo!

Le cellule intestinali sono in grado di assorbire solo monosaccaridi (come il glucosio, il fruttosio o il galattosio) mentre quelli introdotti con la dieta sono spesso disaccaridi o polisaccaridi (come il lattosio o l’amido). Di conseguenza gli zuccheri introdotti con la dieta devono essere dapprima scomposti a monosaccaridi e poi assimilati. Discorso diverso, invece, per le fibre (come la lignina o la cellulosa) che non sono intaccate dagli enzimi digestivi e vengono eliminate con le feci. La presenza di fibre nella dieta è, comunque, importante in quanto richiamano acqua e favoriscono la progressione del bolo alimentare nel tratto digerente.

I monosaccaridi scomposti dagli enzimi o ingeriti come tali vengono assorbiti dall’intestino e riversati nel sangue. L'assorbimento del glucosio è molto rapido e nell'adulto può raggiungere la velocità di 1g per kg di peso corporeo all'ora e ha velocità abbastanza costante. Dal sangue il glucosio viene portato al fegato dove a seconda dello stato nutrizionale e delle esigenze metaboliche verrà convertito in glicogeno o acidi grassi, mentre gli altri monosaccaridi saranno convertiti in glucosio (che diventa, quindi, la molecola “centrale” nel metabolismo glucidico). Questo processo tende a far salire la glicemia nel giro di 40’-60’ dall’ultimo pasto per poi tornare a valori fisiologici (grazie ad ormoni come l’insulina) nel giro di un paio d’ore.

Il trasporto di glucosio attraverso le membrane cellulari è passivo e avviene grazie a 5 trasportatori (carrier) chiamati GLUT 1, 2, 3, 4 e 5 (nella Tabella 1 un riassunto delle loro funzioni). I GLUT 1 e 4 sono tipici dei tessuti muscolare e adiposo e sono sensibili all’insulina che ne stimola il passaggio dall’interno all’esterno della membrana.

Riassunto dei GLUT (GLUcose Transporters) e delle relative funzioni, da “Biochimica medica”, Siliprandi & Tettamanti - Piccin Nuova Libraria IV ed.

Il glucosio rappresenta la principale fonte energetica per gran parte dei tessuti tanto che l’organismo è in grado di produrlo anche se non viene introdotto con l’alimentazione. Il metabolismo del glucosio porta alla formazione di:

1) energia sottoforma di ATP

2) NADH (glicolisi anaerobica) e NADPH (nel ciclo dei pentoso fosfati)

3) metaboliti poi utilizzati per formare altri composti (aminoacidi o lipidi)

Il passaggio del glucosio dal sangue alle cellule avviene attraverso i GLUT perché, non essendo lipofilo, il glucosio non potrebbe attraversare la membrana fosfolipidica. Nel fegato, cervello e globuli rossi (tutti tessuti di vitale importanza) il passaggio è indipendente dall'insulina (in modo da approvvigionare glucosio in ogni caso) e quindi dipende solo dai valori glicemici, mentre nel tessuto muscolare e adiposo dipende dall'insulina.

Per essere utilizzato, il glucosio deve essere trasformato in G6P (Glucosio 6 Fosfato) e gli enzimi che compiono questa reazione sono le esochinasi e la glucochinasi, dipendente dal Mg⁺ (evidenziamo ancora l’importanza di questo elemento per un buon metabolismo energetico, discorso approfondito nelle lezioni del webinar).

La reazione inversa (da G6P a glucosio) è possibile solo grazie ad un altro enzima, la G6P fosfatasi presente nel fegato, rene e intestino. Una caratteristica delle esochinasi è che possono inibire la conversione di glucosio in G6P in modo che quando questo ha raggiunto nella cellula un valore limite (una saturazione) la sua conversione si blocchi e il glucosio possa essere utilizzato da altri tessuti più bisognosi.

La glucochinasi (chiamata anche esochinasi 4) differisce dalle altre esochinasi in quanto:

1) è presente solo nel fegato

2) non è inibita dalla G6P fosfatasi

3) ha specificità assoluta per il glucosio. Questo significa che quando le altre esochinasi hanno legato tutti i monosaccaridi disponibili e sono già sature, le glucochinasi possono ancora legare glucosio.

Siccome nel fegato ci sono sia esochinasi che glucochinasi, ad alte quantità di glucosio, quando le prime si sono saturate le seconde possono ancora legarne e questo dà al fegato la peculiarità di acquisire molto più glucosio rispetto agli altri tessuti. La quantità di glucochinasi epatica è legata all'età, alla dieta glucidica (che la stimola) e all’insulina (che la stimola). Grazie all'azione combinata della glucochinasi e della G6P fosfatasi il fegato agisce come recettore del glucosio in grado di immagazzinarlo in condizioni di abbondanza e rilasciarlo in condizioni di scarsità.

Il destino metabolico del G6P può seguire queste vie:

1) glicolisi

2) ciclo dei pentoso fosfati

3) trasformazione in glicogeno

4) ritrasformazione in glucosio (solo nel fegato, rene e intestino che hanno G6P fosfatasi) e reimmissione in circolo

Vediamo di approfondirle.

La glicolisi è il processo attraverso cui il glucosio viene trasformato in acido piruvico.

Il processo anaerobico (che avviene nella cellula) precede la fase aerobica (che avviene nel mitocondrio) in cui l'acido piruvico verrà degradato a CO₂ e H₂O (ciclo di Krebs). Nell'uomo la glicolisi è l’unico modo con cui può essere utilizzato il glucosio in mancanza di ossigeno e in questo caso il prodotto finale sarà l'acido lattico.

La glicolisi è un processo fondamentale per l'utilizzazione del glucosio, sia che venga trasformato in piruvato/lattato (glicolisi anaerobica) sia che venga ossidato a CO₂ e H₂O (glicolisi aerobica).

Come detto, in mancanza di ossigeno, il piruvato viene trasformato in lattato facendo contrarre alla cellula un debito di ossigeno. Quando l'ossigeno tornerà disponibile, questo debito verrà pagato ossidando il lattato e ritrasformandolo in piruvato che entrerà nei mitocondri dove le cellule dotate di G6P fosfatasi potranno ritrasformarlo in glucosio ed esportarlo.

Gli enzimi della glicolisi sono ovviamente più abbondanti nei tessuti prettamente anaerobici (muscolo, globuli rossi, midollare del surrene) mentre sono meno presenti nei tessuti con metabolismo prettamente aerobico (cuore e cervello) particolarmente sensibili alla mancanza di ossigeno. La glicolisi è regolata dalla quantità di glucosio disponibile e dagli ormoni che la stimolano (insulina) o la inibiscono (glucagone e adrenalina).

Metabolismo glucidico e glicolisi anaerobica

Il bilancio energetico della glicolisi anaerobica è di 2 moli di ATP prodotte per ogni mole di glucosio consumata. Tessuti diversi hanno richieste energetiche diverse e attueranno la glicolisi (aerobica o anaerobica) che meglio si addice a quel tessuto. Ad esempio, i globuli rossi, sprovvisti di mitocondri, possono attuare solo la glicolisi anaerobica (glucosio→lattato, ecco il motivo per cui a riposo è presente un minimo di acido lattico nel sangue),i neuroni utilizzano solo la glicolisi aerobica mentre i muscoli e il cuore in presenza di ossigeno attuano la glicolisi aerobica e in assenza la glicolisi anaerobica.

I tessuti in grado di utilizzare sia la glicolisi aerobica che anaerobica (come i muscoli e il cuore appunto),in presenza di ossigeno utilizzano prevalentemente la glicolisi aerobica, ossidando i grassi e preservando il glucosio (situazione che però viene alterata nell’insulino resistenza). Questo avviene per due ragioni, primo perché la glicolisi aerobica è più efficiente della anaerobica (30/32 ATP prodotti contro 2) e poi perché la maggior produzione di ATP inibisce la glicolisi anaerobica stessa (il maggior ATP prodotto è uno stimolo che ne inibisce l’ulteriore produzione).

Come già accennato, in mancanza di ossigeno la cellula produce energia (ATP) consumando glucosio e producendo piruvato. In condizioni aerobiche il piruvato formatosi entra nei mitocondri dove viene trasformato in CO₂ e Acetil CoA. Questo Acetil CoA viene ossidato nei mitocondri grazie al ciclo di Krebs con cui si formeranno 30-32 ATP per ogni molecola di glucosio.

Il ciclo di Krebs può avvenire solo in presenza di ossigeno e può avvenire in sincronia con la glicolisi, come accade nei muscoli dove le fibre rosse utilizzano principalmente il ciclo di Krebs, mentre quelle bianche la glicolisi anaerobica.

Il ciclo di Krebs è fondamentalmente un ciclo che produce energia ma alcuni metaboliti intermedi possono assolvere ad altre funzioni metaboliche come la chetogenesi (cioè la trasformazione dell’Acetil CoA in corpi chetonici nel fegato), la sintesi degli acidi grassi o la gluconeogenesi.

La deviazione del ciclo di Krebs verso la produzione di energia o altre funzioni è data dalla disponibilità di ATP nella cellula: una bassa disponibilità spinge la cellula a produrre ATP con il ciclo di Krebs, mentre un’alta disponibilità spinge i metaboliti intermedi verso le altre vie spiegate prima.

Metabolismo glucidico: una visione funzionale

Se pensiamo ai nostri antenati primitivi, possiamo immaginare che per loro la ricerca del cibo fosse fondamentale e questo li spingeva a camminare senza fretta alla ricerca di animali, frutta o erbe da mangiare. La quantità di ossigeno inspirata era sufficiente a fornire energia attraverso la glicolisi aerobica (caratterizzata da bassa potenza ma enorme capacità). La comparsa di un pericolo costringeva però ad una reazione di lotta o fuga e questa maggiore richiesta energetica attivava la glicolisi anaerobica (caratterizzata da un’alta potenza ma una scarsa capacità) permettendo di sostenere uno sforzo (lotta o fuga che fosse) di alcuni minuti. Se la leggiamo in quest’ottica, la glicolisi aerobica e anaerobica sono due vie metaboliche complementari che si sono settate nel corso dell’evoluzione che l’uomo ha subìto nei secoli per permettere il rifornimento di energia in qualsiasi situazione.

La gluconeogenesi è la capacità dell'organismo di produrre glucosio partendo da composti non glucidici. I principali precursori della gluconeogenesi sono gli aminoacidi glucogenici che, una volta trasformati, producono ossalacetato. Gli aminoacidi chetogenici, invece, producono acetil CoA, precursore dei corpi chetonici.

La gluconeogenesi ha le stesse tappe (con decorso opposto) della glicolisi ed è mediato dagli stessi enzimi ma queste due reazioni non possono avvenire contemporaneamente perché hanno reazioni enzimatiche incompatibili fra loro.

Significato della gluconeogenesi

La gluconeogenesi è la produzione ex novo di glucosio o glicogeno da precursori non glucidici come:

1)lattato: un uomo adulto produce circa 120g di lattato al giorno, 40g di questi arrivano da tessuti esclusivamente anaerobici (come globuli rossi e retina) e i restanti da altri tessuti (muscoli, cervello, pelle) a seconda della disponibilità di ossigeno. Ecco perché nel nostro sangue troviamo un po’ di acido lattico anche quando siamo a riposo

2)aminoacidi glucogenici: questi aminoacidi derivano dalle proteine alimentari o, nel digiuno e nell'esercizio fisico intenso, dalla lisi delle proteine muscolari. La gluconeogenesi si svolge solo nel fegato e nei reni, organi dotati di specifici enzimi; nel fegato gli aminoacidi che contribuiscono maggiormente sono l’alanina e l’acido glutammico, nel rene la glutammina e la glicina

3)glicerolo: il glicerolo deriva dall'ossidazione dei trigliceridi del tessuto adiposo; riversato nel sangue arriva al fegato dove è convertito in glucosio. Un uomo adulto produce circa 18g di glicerolo al giorno, ma aumenta in condizioni di attività fisica o stress.

A livello energetico è la β-ossidazione degli acidi grassi che produce ATP, NADH e Acetil CoA che fornisce energia per sostenere la gluconeogenesi. I principali fattori di controllo della gluconeogenesi sono:

- il rapporto ATP/ADP e ATP/AMP, quando questo rapporto è alto viene inibita la glicolisi (più in particolare i suoi enzimi),quando è basso vengono inibiti gli enzimi della gluconeogenesi

- un aumento dell'Acetil CoA (come nel digiuno) stimola la gluconeogenesi

- il lattato stimola la gluconeogenesi (come durante un allenamento)

- l’azione dell'insulina (che inibisce la gluconeogenesi) e del cortisolo (che stimola la gluconeogenesi). Questo è uno delle azioni antagoniste dei due ormoni

Riassumendo, è lo stato energetico del soggetto ad attivare o inibire la gluconeogenesi. In generale un’aumentata richiesta energetica (come il digiuno o un allenamento intenso) spinge l’organismo ad attivare la gluconeogenesi, viceversa un buon stato nutrizionale la inibisce.

Nell’ambito del metabolismo glucidico, il ciclo dei pentoso fosfati non ha fini energetici, ma attraverso questa via la cellula può ricavare i metaboliti per produrre acidi grassi e colesterolo. È infatti molto attiva in quei tessuti in cui è necessaria un’intensa lipogenesi, come nel tessuto adiposo e nella corticale del surrene (per la produzione di ormoni steroidei),mentre è irrilevante nel muscolo dove prevale la glicolisi. Il ciclo dei pentoso fosfati si sviluppa nel citoplasma e l'ATP non entra in gioco.

Semplificando i concetti, in questa via il G6P viene trasformato in 6 CO₂ e 12 moli di NADPH. È proprio la produzione di NADPH (enzima fondamentale nella catena respiratoria dei mitocondri) la funzione primaria della via dei pentoso fosfati, molto attiva in tutti quei tessuti dediti alla lipogenesi.

Anche in questo caso, il fatto che venga attivata la glicolisi o la via dei pentoso fosfati dipende dalle condizioni metaboliche del momento: quando c'è bisogno di energia si accentua la glicolisi o il ciclo di Krebs, quando c'è necessità di sintetizzare molecole (NADPH) si accentua la via dei pentoso fosfati. Ad esempio, un’alimentazione ricca di glucidi o in caso di mancanza di ossigeno (che impedirebbe la catena respiratoria) aumenta l'utilizzo del glucosio nella via dei pentoso fosfati.

Il glicogeno è un polisaccaride e costituisce la principale forma di deposito di zuccheri nell'uomo, perché se si depositasse glucosio o altri monosaccaridi si creerebbe una pressione osmotica insostenibile. Lo stoccaggio di glicogeno è possibile grazie alle reazioni di glicogenosintesi e glicogenolisi, processi che non possono avvenire contemporaneamente e che spieghiamo brevemente qui sotto.

Glicogenosintesi

È la reazione attraverso la quale il glucosio viene stoccato sottoforma di glicogeno (nelle cellule del muscolo e del fegato) grazie all'enzima glicogenosintetasi che nel fegato può trovarsi in forma attiva o inattiva. La forma inattiva è attivata da alti livelli di G6P e dall’insulina (stato metabolico tipico dopo un pasto). Questa duplice regolazione dell’enzima consente di stoccare glicogeno sia sotto stimolazioni insuliniche che in base alla quantità di glucosio nel tessuto rendendo questo processo modulabile secondo le necessità metaboliche.

Nel muscolo non c'è questa duplice attivazione e la glicogenosintetasi si attiva quando calano le scorte di glicogeno. Questo enzima viene invece inibito dall’adrenalina o da contrazioni muscolari intense (che fanno aumentare Ca⁺ inibendo l’enzima). In sostanza quando c'è contrazione muscolare intensa o stress di breve durata viene inibita glicogenosintesi e viene invece liberato glicogeno per sostenere lo sforzo e lo stress.

Glicogenolisi

È la reazione con cui il glicogeno viene ritrasformato in glucosio (grazie all’enzima glicogeno fosforilasi).

Anche la glicogeno fosforilasi nel muscolo può essere in forma attiva o inattiva. La forma inattiva può essere attivata da:

- ormoni (come l’adrenalina)

- aumento del rapporto ATP/AMP (più nello specifico un aumento di ATP significa abbondanza energetica quindi viene inibita liberazione di energia e quindi la glicogenolisi, mentre un aumento di AMP segnala una richiesta di energia stimolando la glicogenolisi)

- aumento di Ca⁺ nel citoplasma, come durante la contrazione muscolare.

A conferma di quanto detto prima, uno stress o un esercizio intenso attivano adrenalina, cambio del rapporto ATP/AMP e aumento Ca⁺ che sono tutti stimoli concordi nell’attivare la glicogenolisi, liberando energia per sostenere lo sforzo. Ovviamente stimoli inversi la bloccano

Il fegato invece è un organo che serve per immettere glucosio in circolo in caso di necessità e la glicogenolisi (anche qui stimolata dalla glicogeno fosforilasi presente nelle due forme attiva e inattiva) viene attivata dalla presenza di glucagone che segnala un calo della glicemia stimolando l'immissione di glucosio in circolo.

Ricapitolando, la regolazione del glicogeno è regolato da due enzimi, glicogenosintetasi e glicogeno fosforilasi. Quando c'è glicogenolisi non c'è glicogenosintesi e viceversa se no si creerebbe un “ciclo futile”. Il ciclo è alle dipendenze del glucagone nel fegato e di adrenalina e Ca⁺ nel muscolo. Come detto prima adrenalina e glucagone vengono immessi in circolo in condizioni di stress (anche se di diversa natura) che richiede energia che viene liberata attivando la glicogenolisi.

Nell'uomo il glicogeno costituisce la principale forma di deposito degli zuccheri e i tessuti più ricchi di glicogeno sono il fegato e i muscoli. Nel fegato si stoccano 6-8 g di glicogeno ogni 100 g di tessuto, mentre nel muscolo solo 1-2g ogni 100g, ma essendo i muscoli il tessuto con più massa hanno un contenuto assoluto di glicogeno decisamente superiore. Quindi, facendo due calcoli, un adulto medio con una muscolatura di circa 25kg sarà in grado di stoccare circa 300-500g di glicogeno totale. Invece il fegato, pesando 1,5kg in media, stocca al suo interno “solo” 100-150g di glicogeno.

Il glicogeno epatico è una scorta energetica per l'intero organismo perché grazie all’enzima G6P fosfatasi può immettere in circolo glucosio a seconda delle necessità metaboliche; il glicogeno epatico, infatti, ha grandi fluttuazioni tanto è vero che dopo un digiuno di 24h le sue scorte possono quasi esaurirsi. Per questa sua peculiarità il fegato è considerato una sorta di “glucostato” in grado di recepire i livelli di glucosio nel sangue e regolare la glicemia di conseguenza. Questa sua capacità è data anche dalla concentrazione di glucosio nella cellula epatica e dalla sensibilità della fosforilasi attiva, enzima che blocca la glicogenolisi e stimola la glicogenosintesi. In questo modo la concentrazione del glucosio nella cellula epatica riflette quella del sangue (ricordiamoci che il passaggio di glucosio dal sangue all'epatocita avviene per diffusione senza necessità di GLUT).

Il glicogeno muscolare è di pertinenza dei muscoli e cala anche drasticamente in seguito ad esercizio fisico intenso, mentre non risente del digiuno a meno che non sia protratto per molto tempo.Anche il glicogeno epatico cala in seguito ad esercizio fisico intenso e questo ci dice che il fegato sostiene, almeno parzialmente, l'energetica muscolare.

Il muscolo, invece, è sprovvisto di G6P fosfatasi quindi le sue scorte di glicogeno sono utilizzabili solo dal muscolo stesso. Nel muscolo la regolazione del glicogeno (attivazione di glicogenosintesi o di glicogenolisi) è insensibile alle concentrazioni di glucosio, ma solo dallo stato energetico (rapporto ATP/AMP e concentrazioni di Ca⁺) della cellula muscolare.

La regolazione della glicemia è data dal rapporto tra immissione e prelievo di glucosio dal sangue.

L'intestino immette nel sangue il glucosio proveniente dalla dieta che in parte è distribuito ai tessuti e in parte stoccato come glicogeno. Lontano dai pasti questo efflusso ha direzione opposta grazie ai tessuti capaci di stoccarlo (sottoforma di glicogeno) e di rilasciarlo grazie alla presenza di G6P fosfatasi (fegato, rene, intestino).

Anche gli ormoni hanno una funzione sincrona con questo meccanismo. L'insulina porta i GLUT a esporsi sulla membrana cellulare e induce un abbassamento della glicemia aumentando il trasporto di glucosio nelle cellule di muscolari e adipose e stimolando nel fegato la glicogenosintesi e il blocco della gluconeogenesi. Adrenalina, glucagone e corticosteroidi inducono invece l’effetto opposto e, quindi, un aumento della glicemia.

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