Glicazione delle proteine: AGEs, ALEs e matrice extracellulare

AGEs e ALEs sono due acronimi inglesi che significano Advanced Glycation Endproducts e Advanced Lipoxydation Endproducts, ovvero prodotti finali della glicazione e della lipossidazione. Vediamo di approfondire l’argomento. Le proteine possono spontaneamente reagire con alcuni zuccheri legandosi e dando vita alle proteine glicate (che si formano senza intermediazione di enzimi, mentre le glicoproteine si formano grazie ad enzimi).

Le proteine corporee che possono glicarsi sono parecchie tra cui emoglobina, albumina, ferritina e collagene. La prima tappa del processo di glicazione consiste nella formazione di una base di Schiff, una reazione reversibile che raggiunge un equilibrio in breve tempo. Le basi di Schiff vanno poi incontro a un lento rimodellamento con formazione di un prodotto stabile chiamato prodotto di Amadori, che ancora più lentamente può modificarsi e dare vita agli AGEs. Il fatto che si creino le basi di Schiff o gli AGEs dipende dalla vita media della proteina. L’albumina, la cui vita media è di circa 28 giorni, viene degradata prima che si possa completare questo processo (che si ferma ai prodotti di Amadori),mentre proteine come il collagene possono glicarsi fino a diventare AGEs. Questo è il motivo per cui la Matrice Extracellulare, molto ricca di collagene, tende ad accumulare AGEs.

Legame proteina – monosaccaride

↕ (reazione rapida e reversibile) ↕

Base di Schiff

↕ (reazione lenta e reversibile) ↕

Prodotto di Amadori

↓ (reazione molto lenta e poco reversibile) ↓

AGEs

Se questo processo avviene in maniera massiva si può assistere ad un incremento della matrice extracellulare e a una perdita della sua funzionalità: un forte decremento del collagene ha infatti ricadute negative che vanno dall’invecchiamento precoce (il collagene è uno dei componenti usato in medicina estetica perché trattiene acqua e risulta un ottimo “filler” in cosmetica) all’aumento del rischio di infortuni in quanto il collagene è uno dei principali costituenti di tendini e cartilagini.

Il processo di glicazione delle proteine può anche essere utilizzato come marker temporali per il controllo metabolico del paziente: l’albumina glicata segnala alterazioni glicemiche in tempi recenti (1-2 settimane),l’emoglobina glicata in tempi più lunghi (1-2 mesi) mentre gli AGEs ancora di più (mesi-anni).

La principale fonte di AGEs sono i cibi e in particolare dipendono dalla composizione del cibo stesso (proteine e lipidi ne contengono di più),dalla temperatura, dal tempo di cottura e dal ripetuto riscaldamento. Anche la cottura al microonde porta alla modificazione di carboidrati e protidi generando grandi quantità di AGEs. Per rendere l’idea l’area bruciata di un cibo dopo la cottura sono AGEs, che quindi andrebbero evitati soprattutto nei soggetti con infiammazione cronica. 

Gli AGEs sono stati studiati dall’industria alimentare perché conferiscono sapore e colore agli alimenti, rendendoli più appetibili ma, ovviamente, meno salutari. A questo proposito è utile ricordare che frutta, verdura e legumi contengono pochi AGEs anche dopo la cottura, mentre i formaggi stagionati ne contengono parecchi. Sono da preferire cotture come la bollitura o la cottura al vapore rispetto alla frittura, grigliatura o arrostitura ed è meglio cuocere e consumare una quantità limitata di cibo piuttosto che riscaldare più e più volte lo stesso alimento perché, in questo modo, la glicazione delle proteine aumenterà esponenzialmente (vedi tabella).

Gli AGEs vengono stimolati dai R.O.S. (i famosi radicali liberi) e dagli ALEs in cui sono i lipidi a subire un processo chimico simile a quello dei glucidi causando lo stesso effetto, ovvero un accumulo nella matrice extracellulare. AGEs e ALEs in eccesso tendono a legarsi alle proteine della matrice, in particolare al collagene che abbiamo visto essere fondamentale nella funzionalità di tendini e cartilagini predisponendo alla rigidità e agli infortuni i soggetti con matrice non circadiana.

Questo legame AGEs-collagene può comportare anche un intrappolamento di proteine come albumina e lipoproteine ostacolando le reazioni ormonali e il trasporto di farmaci e sostanze nel torrente circolatorio. I legami degli AGEs con i relativi recettori (denominati RAGE) innescano una serie di reazioni che terminano con la produzione di citochine come IL6 o TNFα (argomento che abbiamo approfondito qui) che alimentano lo stato infiammatorio.

Infine gli AGEs sono anche coinvolti nei processi di adesione delle cellule vascolari favorendo l’irrigidimento dei vasi e il legame tra colesterolo LDL e la parete interna dei vasi, tutti processi che possono favorire l’aterosclerosi. Altre patologie che vedono coinvolti gli AGEs sono Alzheimer, Parkinson, nefropatie e degenerazioni visive. Ovviamente un quadro di questo tipo si struttura in molti anni di stile di vita sregolato.

E’ bene ricordare che gli AGEs vengono anche prodotti a livello endogeno in quanto nascono da reazioni chimiche spontanee, quindi non sono il male assoluto ma è bene non eccedere con alimenti ricchi di AGEs (vedi tabella a fondo articolo) per prevenirne l’accumulo e tutte le problematiche connesse.

Per quanto scritto in questo articolo risulta fondamentale impostare un corretto stile di vita che rispetti i ritmi circadiani e un'alimentazione che limiti un'eccessiva assunzione di AGEs per evitare un'eccessiva glicazione delle proteine. Questo perchè un accumulo di AGEs nel lungo periodo causa ricadute negative sulla matrice extracellulare e sul benessere in generale, vediamo quali.

Come detto, le proteine della matrice sono presenti sottoforma di proteoglicani nelle cartilagini articolari e questo può costituire la base di degenerazioni articolari e fibromialgia per il tessuto connettivo muscolare.

La matrice extracellulare contribuisce a formare le muscose respiratorie, gastrointestinali e urogenitali che, essendo la prima barriera immunitaria contro gli agenti esterni, diventano più sensibili e possono causare allergie inalatorie, infezioni genitali o problematiche al tratto digerente.

La lamina basale contribuisce a formare il rivestimento interno dei vasi sanguigni. Una sua degradazione può essere alla base della degenerazione dell’epitelio predisponendo a problematiche come l’aterosclerosi. Tra l’altro l’epitelio dei vasi sanguigni produce e rilascia ossido nitrico (NO) che ha effetti  vasodilatatori. In condizioni di infiammazione cronica viene inibita la produzione di NO causando vasocostrizione. Per questo motivo è comune trovare soggetti infiammati che hanno difficoltà a riscaldare mani e piedi (fino a quella che è definita sindrome di Raynaud) o la disfunzione erettile direttamente collegata ad un buon funzionamento dell’alternanza di vasocostrizione e vasodilatazione.

Infine, in caso di matrice fibrotica, anche tutto il trasporto ormonale e di neurotrasmettitori diventa inefficiente compromettendo lo scambio di informazioni e la risposta ormonale agli stimoli.

Già, ma allora quanti AGEs possiamo assumere? Non ci sono molti dati circa i livelli ottimali, tuttavia si può definire accettabile una soglia di circa 15000 kU (l’unità di misura con cui vengono “conteggiati”) di AGEs al giorno. Inseriamo una tabella (tratta da: Uribarri J. et al. - Advanced Glycation End Products in foods and a practical guide to their reduction in the diet - J Am Diet Assoc. 2010) che riassume una stima degli AGEs contenuti in alcuni alimenti.

Uribarri J. et al. - Advanced Glycation End Products in foods and a practical guide to their reduction in the diet - J Am Diet Assoc. 2010

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